Lucrezia var datter af Kardinal Rodrigo Borgia, den senere Pave Alexander VI (1492-1503) og dennes mangeårige elskerinde Vannozza Catanei.

Hun blev født d. 18. april 1480 og blev forgudet af sin fader og sine to store brødre. Kærligheden mellem familiemedlemmerne var så stærk, at misundelige og onde tunger i samtiden hævdede, at der blev begået incest i familien. Men selvom Kardinalen elskede og forkælede sin lille datter, veg han ikke tilbage for at bruge hende som en brik i sit høje spil for at skabe sig et dynasti og gøre dette så magtfuldt som muligt.

Som 11-årig lod hendes fader hende forlove med to spanske adelsmænd. Men da Kardinalen i 1492 blev til Pave Alexander VI steg hans ambitioner og efterhånden som magtbalancen mellem de omgivende lande og stater ændrede sig lod han Lucrezia gifte væk og skille og gifte igen efter de mest gunstige alliancer.

Lucrezia var således gift med Hertug Giovanni Sforza af Pesaro, derpå med Hertug Alfonso di Bisceglie, en uægte søn af Kong Alfonso II af Napoli, og til sidst med Alfonso d'Este, den 25-årige ældste søn af Hertugen af Ferrara.

Hun døde i 1519 i Ferrara.