Sixtus II var pave fra 257-258, han efterfulgte Pave Stefan I/Santo Stefano I (254-257) og efterfulgtes selv af Pave Dionysius/San Dionisio (259-268).

Hans fødenavn var Xystus og han var af græsk familie. Han betegnedes som en fredselskende mand, som blev valgt til pave den 30. August 257 under Kejser Valerian's kristenforfølgelser.

Han arbejdede på at forbedre den romerske kirkes forhold til den afrikanske kirke, men kejserens hårde fremfærd mod kirken vanskeliggjorde processen.

I år 258 udsendte kejseren en ny forordning om at biskopper, præster og almindelige lægfolk skulle ofre til de hedenske guder, hvis de nægtede ville deres ejendom blive konfiskeret og de selv halshugget.

De kristne fortsatte imidlertid med at mødes og afholde messer, selvom de forsøgte at finde steder, hvor de ikke så let faldt i øjnene, således prædikede Sixtus II i Praetextatus' Katakomber ("Catacombe di Pretestato") ude ved Via Appia (Via Appia Pignatelli 1 på venstre side af vejen efter vejkrydset ved Via Appia Antica). Her var de kristne mere skjult end i Calixtus-Katakomben lige overfor.

Den 6. August 258 blev Sixtus overrasket derude af kejserens soldater, mens han afholdt messe for en skare troende. Ifølge nogle overleveringer blev han arresteret og bragt ind til byen til forhør, for derefter at blive ført tilbage til Praetextatus' Kirkegård for at blive halshugget. Andre overleveringer fortæller, at han blev halshugget på sin bispetrone under sin prædiken. Hans afsjælede legeme blev derpå af hans tilhængere båret over på den anden side af vejen og begravet i Calixtus-Katakomben i Pave-gravstedet og Pave Damasus I (366-384) lod opsætte en indskrift på hans gravsten. San Sisto blev snart en af de mest ærede martyrer i den tidlige romerske kirke.

I 500-tallet blev hans ben overført til den kirke ved Monte Celio, som blev indviet til ham, den nuværende kirke San Sisto Vecchio.

Det fortælles at 2 diakoner (Felicissimus og Agapetus)og 4 underdiakoner (Januarius, Magnus, Vincentius, og Stefanus) halshuggedes samme dag og samme sted som Sixtus II, mens den syvende diakon (Laurentius/San Lorenzo) ikke var tilstede ved prædikenen og først mødte paven på vej til retterstedet. Her overgav Sixtus ham kirkens værdier og forudsagde, at han ville blive dræbt 3 dage senere, hvilket også skete den 10. august.