Den fremtidige Pave Pius III (på italiensk: Papa Pio terzo) blev født i Siena i 1439 som søn af en søster til Pius II, der var Pave i årene 1458-1464. Den lille dreng var fjerde barn af Laudomia Piccolomini og Nanno Todeschini og hans onkel lod ham tage sit efternavn og føje Piccolomini til fødenavnet Francesco Todeschini.

Det var også Pius II, som planlagde - og måske også bekostede - den lille Francesco's uddannelse, som foregik ved Universitetet i Perugia, hvor han tog en doktorgrad i Jura, hvorefter hans onkel fik arrangeret, at han fik en stilling i den pavelige administration som Protonotario Apostolico.

Da Francesco's onkel i 1458 blev valgt til Pave Pius II, sørgede han også for nevøens karriere og udnævnte ham i 1459 til Ærkbiskop af Siena. Året efter blev den 21 år gamle Francesco udnævnt til Kardinal-Diakon den 5. Marts 1460 i et Konsistorium, som afholdtes i Siena, hvor han den 21. Marts modtog den røde Kardinal-hat og titlen Kardinal-Diakon ved Kirken Sant'Eustachio i Rom.

Kardinal Francesco virkede i mange år fremover som Kardinal, men fik også hverv som Pavelig Legat og var ligeledes den som modtog den Romerske Kejser Frederik III ved dennes besøg i Rom den 24. December 1468. I løbet af de næste 35 år nåede Francesco at blive sendt på mange pavelige missioner og udføre mange betroede hverv og han blev regnet for at være en både pålidelig og hæderlig mand. Desuden tog han sine religiøse pligter meget alvorligt. Politik gik han derimod ikke op i og tilhørte derfor ikke nogen bestemt fløj eller parti i Kardinalkollegiet.

I løbet af Francesco Todeschini-Piccolomini's Kardinaltid afholdtes der 5 Konklaver og han kom til at deltage i flere af disse.
I 1464 døde onklen Pius II og Francesco deltog i Konklavet som herefter valgte Paul III til Pave.
I det næste Konklave i 1471, hvor Pave Sixtus IV blev valgt, deltog Kardinal Francesco derimod ikke, da han på den tid opholdt sig i Tyskland.
Han kunne derimod deltage i Konklavet i 1484, hvor det var Innocens VIII som valgtes til Pave.
I Konklavet afholdt efter Innocens VIII's død i 1492 deltog Kardinal Francesco i valget af Pave Alexander VI, som han også kronede den 20. August.
Endelig deltog Kardinalen i Konklavet efter Alexander VI's død i 1503, hvor han selv endte med at blive valgt til Pave.

Dette Konklave fandt sted i dagene 16.-22. September, hvor 38 af de på den tid 45 Kardinaler samledes for at finde en Pave, der kunne falde i alle partiers smag. Her passede Francesco fint ind med sin upolitiske og upartiske holdning, til gengæld var han efterhånden en ældre herre på 64 år og desuden ret svagelig. Han var derfor heller ikke blandt favoritterne, da Konklavet begyndte.

De 2 favoritter var derimod Giuliano della Rovere og den franske Kardinal Giorgio d'Ambroise, men ingen af disse opnåede det nødvendige antal stemmer. Kardinalkollegiet udpegede derfor som et kompromis en tredie kandidat, nemlig Kardinal Francesco, som jo rigtignok var både syg og svækket, men dette talte måske nu til hans fordel, da han så ikke kunne forventes at leve længe og der derefter snart kunne komme et nyt pavevalg, hvor en af favoritterne kunne opnå flertal.

Og således gik det til, at Kardinalen af Siena, Francesco Todeschini-Piccolomini, den 22. September 1503 blev valgt til Pave. Og det skønt han endnu ikke var hverken præste- eller bispeviet. Det var dog ikke en usædvanlig situation for nyvalgte Paver, men disse højtideligheder blev sat hurtigt i værk.

Kardinalen blev derfor først præsteviet den 30. September og dernæst bispeviet som Biskop af Rom den 1. October 1503. Den 8. Okotober 1503 fulgte så pavekroningen på trappen op til Peterskirken, udført af Kardinal Raffaello Sansoni Riario. En del af festlighederne måtte dog aflyses på grund af Pavens dårlige helbred.

Den nyvalgte Pave tog nu navnet Pius III til ære for sin gamle onkel, den tidligere Pave Pius II. Og til hans ære donerede han også dennes righoldige bibliotek til fødebyen Siena, hvor det blev opstillet i en bygning dekoreret med fresker af maleren Pinturicchio.

Allerede kort tid efter døde den syge Pius III den 18. Oktober 1503. Han blev begravet i Cappella di Sant'Andrea i Peterskirken i en grav ved siden af onklen, Pius II's. Da den gamle kirke blev bygget om, blev Pius III's monument flyttet til Vatikanets Grotter, mens de jordiske rester blev flyttet til Kirken Sant'Andrea della Valle, hvor de i 1614 blev anbragt i et mausolæum bygget af Kardinal Alessandro Damasceni Peretti.

Litteratur om Pave Pius III:
Caporilli, Memmo: I Papi, I Concili Ecumenici, I Giubilei, Anni Santi: storia e immagini. Trento, Euroedit, 6.edizione, 1999.
- side 66.
Rendina, Claudio: I Papi, storia e segreti. Newton Compton editori, 5.ed., 1990.
- side 606-608.
araldicavaticana.com: Pio III.
catholic-hierarchy.org: Pope Pius III.
The Cardinals of the Holy Roman Church:  Todeschini Piccolomini, Francesco.
Wikipedia (italiensk tekst): Papa Pio III.