Dette palæ, som udgør den nordvestlige del af Mattei-familiens store bygningskompleks, det såkaldte Isola dei Mattei, der med 4 familiepalæer dækker karréen mellem Piazza Mattei og gaderne Via dei Funari, Via Michelangelo Caetani, Via delle Botteghe Oscure og Via Paganica, blev opført efter 1541 af Ludovico Mattei, som tilhørte den gren af Mattei-familien, der havde Grevskabet Paganica som len.

Palazzo Mattei di Paganica ligger som nævnt i kompleksets nordvestlige hjørne mellem Palazzo di Giacomo Mattei i det sydvestlige hjørne og Palazzo Caetani i det nordøstlige hjørne. Det er bygget ovenpå den vestlige del af den halvcirkelformede tilskuerbygning ved det antikke Theatrum Balbi. Dets buede form nåede helt ud til Via Paganica i gadens midterste del.

...
Den gamle del af Palazzo Mattei di Paganica i Via delle Botteghe Oscure - og den nye del i Via Paganica. - cop. Leif Larsson

...
Via delle Botteghe Oscure med Palazzo Caetani, Castellum Aureum og det gamle Palazzo Mattei di Paganica. - cop. Leif Larsson

Palæet er opført af Ludovico Mattei ved tilbygning, ombygning og nyt byggeri på tidligere huse i området, som han havde opkøbt til Paganica-grenens bopæl i forbindelse med resten af Mattei-familiens residenser. Ludovico Mattei var som nævnt lensherre i Paganica og gift med Lucrezia Capranica. Deres søn Fabio giftede sig med Faustina Orsini og deres efterkommere tog navnet Mattei Orsini. Familiens mandlige linie uddøde i begyndelsen af 1700-tallet og den sidste kvindelige arving giftede sig ind i Conti-familien. Palazzo Mattei di Paganica overgik derefter til slægtsgrenen Mattei di Giove og derpå til grenen Canonici Mattei, som i 1928 solgte ejendommen til Istituto per l'Enciclopedia Italiana, som stadig residerer her.

Palæet er bygget efter 1541 og som arkitekt har der været foreslået Vignola, dog uden at dette kan fastslåes. Bygherren Ludovico Mattei var søn af Pietro Antonio Mattei og dette fremgår også af indskriften over hoveddøren: "Lud. Matthaeius Petr. - Ant. fil. Lud. nepos" : "Ludovico Mattei, søn af Pietro Antonio, barnebarn af Ludovico".

Palæets hovedbygning ligger med en lang facade ud mod Via Paganica og en lidt mindre og lavere bygning på hjørnet ved den lille plads Piazza dell'Enciclopedia, også kaldet Piazza Paganica, og med facade ud mod Via delle Botteghe Oscure.

Litteratur om Palazzo di Palazzo Mattei di Paganica:
Carpaneto, Giorgio: I palazzi di Roma. 3.edizione. Newton Compton editori, 1998.
- side 324-326.
Delli, Sergio: Le strade di Roma. Newton Compton editori, 1975.
- side 660.
Guide Rionali di Roma. - Roma : Fratelli Palombi Editori.
--- Rione XI S.Angelo - 4. edizione riveduta e ampliata / a cura di Carlo Pietrangeli. - 1984. ------- side 64-67.
Harder, Thomas og Hans Scheving: Rom. Gyldendals Bogklubber, 1990. - Ny udgave, Samleren, 2000.
- side 139.
Lanciani, Rodolfo: Forma Urbis Romae. 1. Ristampa. Roma, Edizioni Quasar, 1990-2007.
- kort nr. 21 (før de nyeste fund).
Politikens kulturguide - Rom. Politikens Forlag, 2000.
- side 253-254.
Alvaro de Alvariis' photostream på Flickr: Palazzi Mattei.
Info.roma.it: Palazzo Mattei Paganica.
Istituto della Enciclopedia Italiana.
Roma 060608: Palazzo Mattei Paganica.
Roma segreta: Palazzo Mattei di Paganica.
Rome Artlover: Palazzo Mattei Paganica.