Denne kirke hører vi første gang om i et dokument fra 1192, hvor den nævnes sammen med kirken Santa Maria de Ferrariis, der lå i nærheden af Colosseo. Santi Quaranta har antagelig ligesom Santa Maria ligget på veststykket af Colle Oppio's sydlige skråning i starten af Parco Oppio op mod den nuværende indgang til Domus Aurea.

Kirken er viet til de 40 Martyrer fra Sebaste, "I Santi Quaranta Martiri di Sebaste", der blev særligt dyrket i Middelalderen.

I 1302 fortælles det, at den har præst og kirketjenere tilknyttet og i de følgende år blev den restaureret og ophøjet til kardinal-titel-kirke af Pave Sixtus IV (1471-1484), som derpå overgav den til Kardinal Pietro Foscari fra Venedig.

Kirken blev nedlagt på et tidspunkt før det 17.århundrede, men man ved ikke nøjagtigt hvornår.

Litteratur om Santi Quaranta al Colosseo:
La Grande Guida dei rioni di Roma. 2.edizione. Newton Compton editori, 2001.
- side 61.
Guide Rionali di Roma. Fratelli Palombi Editori, 1973- . Rione I, Monti
- Del 2: side 30.
Lombardi, Ferrucci: Roma, le chiese scomparse. Fratelli Palombi Editori, 1998.
- side 96.