Da en gruppe nonner fra Dominikaner-Klosteret ved Kirken San Sisto Vecchio ved Via Appia i 1560'erne måtte forlade dette på grund af det usunde klima, påbød Pave Pius V, at der skulle bygges et nyt Kloster og en ny Kirke til de forflyttede nonner. Denne pave, der selv kom fra Dominikaner-Ordenen, havde i 1568 for 4000 scudi købt hele det gamle kompleks ved den forfaldne kirke Santa Maria a Magnanapoli bestående af kirke- og klosterbygbninger samt diverse andre bygninger, stalde og lader, og i 1575 kunne nonnerne flytte ind i deres nye hjem.

Arbejdet på det nye Kloster-og-Kirke-kompleks begyndte i 1569 under ledelse af arkitekten Giacomo della Porta og det fortsatte i de følgende mange år. Klostergården stod færdigbygget i 1625, men først i slutningen af det samme århundrede blev resten af Klosteret færdigt.

En stor brand udbrød i 1737 i Klosteret og medførte en del reparationsarbejder. Desuden mener man, at en del håndskrifter og dokumenter angående Kirke- og Klosterbyggeriet herved gik tabt.

Under den franske besættelse i 1798 blev nonnerne tvunget til at forlade deres Kloster og flytte ind hos nonnerne i det nærliggende Convento di Santa Caterina da Siena, mens Monastero dei Santi Domenico e Sisto blev indrettet til militærhospital. Desuden måtte nonnerne sælge ud af deres "arvesølv" for at betale afgift til den franske regering. Da de franske tropper forlod Rom, måtte der atter udføres flere reparationer, inden nonnerne igen i 1800 kunne flytte hjem.

Også andre ulykker ramte Klosteret: i 1811 forårsagede og en orkan og det følgende år et jordskælv store ødelæggelser.

I 1870, efter oprettelsen af det nye samlede Italienske Kongerige, overtog den nye regering en stor del af Klosteret, hvor de installerede den nyoprettede "styrelse" Il Fondo per il Culto, mens nonnerne måtte rykke sammen i den resterende del af bygningen. Ved denne lejlighed tilbyggedes der en lav bygning i forgården.

I 1928 overgik både Kirke og Kloster til "Ordine dei Predicatori" og Dominikaner-nonnerne måtte derfor rykke ud i 1931, hvor de flyttede til Convento del Santissimo Rosario på Monte Mario, hvor de stadig bor.

Endelig flyttede i 1932 det senere pavelige universitet, som idag hedder Pontificia Università San Tommaso d'Aquino, ind i de gamle Klosterbygninger.

I Klosteret skal der hænge et maleri af Lazzaro Baldi med motivet Pave Pius V, der forkyndes sejren ved Lepanto af en engel.