188 år efter at det blev besluttet at indrette Kirken Santa Maria degli Angeli i ruinerne af Dicoletian's Termer, ønskede Karteuser-Ordenen, i hvis varetægt kirken var givet, at foretage en gennemgribende ændring af bygningen, som i de forløbne år havde undergået forskellige forandringer.

I 1749 overgik ledelsen af ombygningarbejdet til arktitekten Luigi Vanvitelli, som efter Michelangelo, der foretog den første indretning af kirken i 1561, er den, der har sat sit store præg på kirken, som den ser ud idag.

Han overtog et rum, der bestod af mange forskellige bygningsdele og stilarter, der mere eller mindre heldigt var forsøgt tilpasset det enorme rum og en helhed, som med tiden havde fået forskubbet sin akse. Og han forsøgte med sin udsmykning at samle alle de forskellige dele i en arkitektonisk harmoni.

Vanvitelli lod opføre 8 søjler i teglsten i en farve, der skulle ligne de originale røde granitsøjler, udstyret med samme slags baser og kapitæler til at samle de enkeltstående store rum til en helhed. Han lod den samme udskårne og udsmykkede kombination af bjælke-overligger og frise løbe hele vejen rundt i kirken over buer og under vinduer. Her videreførtes så vidt muligt de linier, man kunne se på de antikke vægge. Han lavede en forsænket bue ind til presbyteriet for at jævne og ophæve overgangen mellem det store og høje rum og det mindre rum med lavere til loftet. Ovenover indsatte han et buet vindue i den øverste del af den oprindelige store bueåbning. Kuplen og de mindre rum fik falske kassettelofter.

Det blev også Vanvitelli's opgave at sørge for ophængningen af de sidste af de store malerier fra Peterskirken og han samlede disse med ens rammer med søjler og ensartet udsmykning imellem. Den sidste åbne bue i rummet blev lukket på dette tidspunkt. Vanvitelli havde først tænkt på at åbne de tilmurede buer istedet og inddele rummene med søjler som svarede til de antikke søjler i hovedrummet og derpå ophænge malerierne i disse rum, men det var altfor kostbar en løsning for munkene, i stedet for valgtes den løsning, vi ser idag.

Vanvitelli fuldførte på denne måde blot, hvad der langsomt tidligere havde sneget sig ind, en ændring af kirkens akse, således at det store "frigidarium", der var tænkt som et hovedskib, idag er et kolossalt tværskib med et stort kapel for hver ende, mens den række mindre rum, som engang blot skulle udgøre sidekorsarmene i kirken med indgangsrum og et kapel, idag er det smallere hovedskib, der snævrer sig ind omkring os, mørkere, smallere og med lavere til loftet end store oplyste tværskib.

Vanvitelli er ofte blevet beskyldt for at have nedrevet og derpå genopbygget det gamle kor, det er imidlertid forkert, det er det oprindelige 1500-tals kor, som står idag og i apsisnichen findes stadig en fresko fra det sene 1600-tal.

Men højalteret fornyede han næsten totalt og hvis ikke presbyteriet allerede tidligere var udbygget ind i "natatio"-rummet (måske i 1583 da Pave Pius IV's rester flyttedes hertil, måske da de 2 næste af de store malerier fra Peterskirken kom til i 1736, skønt de måske ikke blev ophængt på deres nuværende plads med det samme), var det Vanvitelli, som stod for denne ombygning, hvor apsis samtidig ændredes fra at være buet til at blive kantet. På sidevæggene opsattes de mindetavler for Pave Pius IV og Kardinal Serbelloni, som før havde siddet i den gamle buede apsis.

Det var også Vanvitelli, der opførte den nu nedrevne buede facade ud til nutidens Piazza della Repubblica, som blev fjernet, da man førte muren tilbage til det oprindelige udseende. Samtidig fjernede man også en mur, som arkitekten Ferdinando Fuga opsatte i 1744 til højre for indgangen for at pynte på det ruinerede og lidt rodede hjørne, som også var tilholdssted for lyssky eksistenser.

Facaden dækkede hele den buede væg fra "caldariet" med en række flade bånd, der løb over flade søjler og derved skabte et mønster af mindre firkantede og større rektangulære ikke særligt dybe nicher. Midt i hulningen sad den rektangulære indgangsdør - modsat af idag, hvor der er en buet niche i midten med en buet portal på hver side - og indgangsportalen bestod af en enkel ramme af flade søjler og et trekantet gavlfelt, man mener at den måske stammer fra Michelangelo's tid.

I tidens løb havde pladsen udenfor kirken hævet sig, således at kirkens niveau lå et godt stykke under pladsens. Vanvitelli byggede derfor inde i den runde vestibule en buet trappe med 10 trin ned i kirken.

I 1759 blev Rayniero De Cinque begravet i kirken, mens hans gravsten findes desværre ikke mere. Den romerske adelsfamilie De Cinque ejede iøvrigt "Cappella del Salvatore" i det 18.århundrede og heri findes en gravsten for familien.

I 1778 måtte kirkens gulv laves om, de sort-hvide marmorfliser havde ligget siden Pave Gregor XIII's tid (1572-1585), men fugtproblemer gjorde, at det blev nødvendigt at hæve kirkegulvet. Desværre forsvandt mange af de gamle gravsten, som var nedfældet i det gamle gulv, herved. Blandt andre gravstenen for kirkens grundlægger Præsten Antonio Lo Duca. Teksten blev dog skrevet af og malet op på væggen på højre side i presbyteriet under maleriet "Presentazione di Maria al Tempio".

I det nye gulv var der indlagt Karteuser-Ordenen's våben med 7 stjerner og tværs henover løber meridian-linien, som blev trukket af Francesco Bianchini i 1702 efter Pave Clemens XI's ønske og som derfor kaldtes "Linea Clementina". Desværre forsvandt også et af gnomon-hullerne i væggen (det var disse, som tillod lyset at falde ind på linien) under Vanvitelli's ombygning. Og da meridianen blev genlagt på det hævede gulv synes der ikke at være blevet foretaget nye beregninger, således at de forskellige målestreger ikke er korrekte idag.

På samme tid opsatte man også statuen af San Brunone i en niche til højre i passagen mellem den runde vestibule og tværskibet. Samtidig opsattes i nichen overfor en gipsstatue af San Giovanni Battista i samme størrelse som San Brunone, men den faldt ud af nichen en nat i juni måned 1894 og gik i stykker og blev aldrig repareret. Nichen var egentlig beregnet til at rumme en statue af San Michele Arcangelo, som Michelangelo havde lovet at lave til kirken, men han døde forinden.

Da Vanvitelli var færdig med sin restaurering og indretning af kirken, stoppede Karteuserne arbejdet på grund af deres stramme økonomi, de havde fået hjælp fra andre klostre, men efter den franske revolution truedes de franske klostre og munkene fra Grenoble måtte flytte til Rom. Senere fulgte den franske invasion og klosteret blev omdannet til kaserne og hestestald og komplekset blev en del ødelagt herved.

I begyndelsen af 1800-tallet hærgedes bygningerne af en voldsom brand med flere skader til følge og i starten af Italiens samling brugtes klosteret i 1878 til militærmagasin. Allerede efter 1870, da Pavestaten var erobret, blev klosteret overgivet til lægbrødre og kirken til Ordenen "I Minimi di San Francesco di Paola".

Men værdigheden vendte tilbage, i 1896 var kirken ramme om et kongeligt bryllup: Kronprins Vittorio Emanuele di Savoia blev her gift med Prinsesse Elena di Montenegro. Idag foregår de store religiøse, statslige og nationale begravelser fra denne kirke.