Da det i 1561 omsider blev bestemt, at der skulle indrettes en kirke i et rum i det antikke badeanlæg Diocletian's Termer, lod Pave Pius IV tidens berømteste arkitekt og kunstner Michelangelo tilkalde for at han skulle give et bud på, hvordan dette skulle kunne lade sig gøre og hvad det ville komme til at koste.

Den nu 85-årige Michelangelo drog op til ruinerne på Esquilin, som han så ofte før havde gjort, nede fra sin bolig ved nutidens Piazza Venezia op over bakkekammen Magnanapoli og op ad antikkens Vicus Longus, der svarede omtrent til nutidens Via Nazionale. Her gik vejen mellem mure, der indhegnede marker og vingårde, hist og her lå spredt bebyggelse, kirker og klostre og hele vejen var der udsigt til de imponerende ruiner på højens top.

Dette storslåede syn ønskede kunstneren ikke at forstyrre og det projekt, som han derpå afleverede til Paven, gik derfor ud på at bevare så meget som muligt af de gamle, enorme ruiner og lade dem stå både som vidner på Antikkens storhed og som minde om de mange martyrer, som havde ladet deres liv i forbindelse med termebyggeriet. Og til disse martyrer skulle kirken vies, ligesom til Jomfru Maria og de 7 ærkeengle, som præsten Antonio Lo Duca så længe havde ønsket og bønfaldet talrige paver om.

Michelangelo planlagde kirken i form af et græsk kors, hvor alle korsets fire arme er lige lange. Og han ville give den 3 indgange, en mindre ud mod nutidens Piazza della Repubblica der dengang blot vendte ud mod pladsen mellem ruinerne og den store exedra i ydermuren. En ud mod nutidens Piazza dei Cinquecento, hvor der dengang blot lå marker og vingårde samt resterne af Termeanlæggets vandreservoir. Og endelig en ud mod nutidens Via Cernaia, der dengang endnu ikke var anlagt og hvor området blot lå hen med ruiner og græs ud til nutidens Via XX Settembre, der af Pave Pius IV anlagdes med navnet Via Pia følgende den antikke vej Alta Semita.

Det runde rum ud mod Piazza della Repubblica var Termeanlæggets "tepidarium" og dette tænkte Michelangelo sig som en af korsarmene med den lille indgang fra pladsen. Det store centrale termerum, "frigidariet", skulle udgøre kirkens centrum og de to rum på hver side heraf, der i Antikken hvade været omklædningsrum eller lignende, skulle nu fungere som forrum til kirken fra de to hovedindgange. Rummet overfor sideindgangen var endnu et tidligere gennemgangsrum ud til det åbne badebassin "natatio", det blev nu lukket og udgjorde kirkens fjerde korsarm, hvor det første højalter blev opsat med Antonio Lo Duca's maleri af Jomfru Maria og de 7 ærkeengle. På begge sider heraf var der 2 små rum, hvori der snart efter indrettedes kirkens første kapeller.

Antonio Lo Duca havde oprindeligt forestillet sig, at der skulle opsættes 7 altre for de 7 ærkeengle og 7 for de vigtigste martyrer for termebyggeriet. Michelangelo planlagde at lave 4 kapeller i det store centrale "frigidarium" idet der i hver side af hver af disse korsarme var 2 mindre rum, som kunne indrettes hertil. På samme måde udnyttedes også snart de 2 mindre rum i det runde "tepidarium" til kapeller.

Omkostningerne til indretningen skulle holdes på så lavt niveau som muligt, så Michelangelo nøjedes med at overdække og male de store hvælvinger samt at opsætte mure ved hovedindgangene, så kirken afgrænsedes fra de øvrige, mere medtagede ruiner. Desuden lovede han at lave en statue af San Michele Arcangelo, som kunne opstilles i nichen i venstre side af passagen mellem den runde vestibule og det store rum. Desværre døde han, inden at dette værk kom i gang.

Arbejdet med indretningen af kirken gik hurtigt i gang og blev efter Michelangelo's død i 1564 fortsat af hans elev Jacopo Del Duca. Denne fulgte mesterens planer og kirken fremtod høj og åben, med de mægtige bare mure og buer majestætisk hævede over de besøgende. I maj 1565 kunne den første messe afholdes i den nyindrettede kirke.

Også Antonio Lo Duca døde i 1564 og han blev som den første begravet i den nye kirke "ved foden af det højalter som står under den store bue i det store hvælv", det vil sige omtrent der hvor træalterbordet står idag ud for de 2 kapeller "Cappella del Salvatore" og "Cappella di San Giacinto". I gulvet nedfældedes en gravsten, som forsvandt, da gulvet hævedes i 1778, men indskriften er skrevet af og malet på væggen i presbyteriet i højre side under maleriet "Presentazione di Maria al Tempio".

Kirken var allerede i 1561 blevet overgivet i Karteuser-munkenes varetægt med den aftale, at Paven skulle bekoste kirkeindretningen, mens Karteuser-Ordenen selv skulle bygge klosteret, der skulle være tilknyttet. Det er muligt, at Michelangelo også har tegnet klosteret, men byggeriet påbegyndtes først i 1565, året efter kunstnerens død.

Årene 1565-1749