Antonio Pignatelli var født i 1615 i borgen i Spinazzola i nærheden af Bari som søn af Francesco Pignatelli, der var Greve af di Cerchiara og Spinazzola, og Porzia Carafa, hvorved Francesco i 1629 også arvede titlen Prins af Minervino.

Den unge prins fik en god uddannelse, han studerede ved Collegio Romano i Rom og tog en doktorgrad i kirke- og civilret, og gik derpå i Kirkens tjeneste i sin hjemegn. Han fik dog snart også andre hverv overdraget, som Vice-legat i Urbino fra 1643-1644, Guvernør over Fani omkring 1645, Inkvisitor på Malta fra 1646-1649 og Guvernør i Viterbo i 1650.

I år 1652 blev Antonio Ærkebiskop af Larissa og i 1671 af Lecce. I de mellemliggende år havde han talrige gange være udsendt som pavelig nuntius til blandt andet Polen og Østrig.

I 1681 blev han af Pave Innocens XI udnævnt til Kardinalpræst ved San Pancrazio og som Kardinal måtte han have en standsmæssig bolig i Rom, hvor han lod opføre Palazzo Pignatelli på Quirinalhøjskråningen ved Magnanapoli, den gamle Via Biberatica og Piazza delle Tre Cannelle. Huset står der den dag idag og selvom det blev meget ombygget ved anlægget af nutidens Via IV Novembre, er der stadig bevaret den store trappe og tronsalen, hvor Kardinalen gav audiens.

Som Kardinal kom Antonio Pignatelli til at deltage i 2 konklaver, det i 1689, hvor Alexander VIII blev valgt, og det 7 måneder lange konklave i 1691.

I 1686 blev Antonio Pignatelli udnævnt til Ærkebiskop i Napoli og dette hverv bestred han indtil han i 1691 - efter det længste konklave i århundredet - blev valgt til Pave og tog navnet Innocens XII efter den Pave, som havde gjort ham til Kardinal i 1681.

Den nye Pave blev valgt den 12. Juli og kronet den 15. Juli. Da han var en stærk modstander af nepotisme, skikken med at "forgylde" slægt og venner med høje embeder og titler, udsendte han året efter, den 22. Juni 1692, bullen "Romanorum decet Pontificem", hvor det forbydes paverne at gøre mere end ét familiemedlem til Kardinal og at embedets afkast skulle være af beskeden størrelse. Pignatelli-familiens "fingeraftryk" i Rom er derfor ikke så tydeligt som mange andre adelsfamiliers.

Som følge af denne politik var der blandt de 30 Kardinaler, som Innocens XII udnævnte i de 4 koncistorier den 12. December 1695, den 22. Juli 1697, den 14. November 1699 og den 21. Juni 1700 ikke én eneste med efternavnet Pignatelli. Derimod var den første Kardinal, som Pavens efterfølger Clemens XI udnævnte i 1703, den tidligere Paves nevø, Biskoppen i Napoli, Francesco Pignatelli.

Innocens XII havde fine menneskelige egenskaber, han var gavmild og godgørende mod de fattige og folk i nød. Da Lateran-palæ'et stod tomt, lod han det indrette til bolig for uarbejdsdygtige kvinder, mens mændene blev huset i Ospizio di San Michele ved Ripa Grande.

1695 var et slemt år for Rom. Byen blev offer for både pest, jordskælv og en voldsom oversvømmelse af floden, og den pavelige kasse tømtes til brug for almisser og hjælp til de ulykkesramte. Denne indlevelse i småfolks kår gjorde Innocens XII elsket af folket, som kaldte ham en "papa buono", mens byens satirikere i deres skriverier ophængt på statuen Pasquino kaldte ham "Pulcinella", som er den napolitanske figur i maskekomedierne, både fordi han stammede fra Napoli og på grund af hans lighed med masken med den lange næse og fipskægget.

Der var dog også kritiske røster mod Paven. Flere adelsfamilier følte nu deres berigelsesmuligheder begrænset, da Kardinalerne ikke mere måtte give deres slægtninge udnævnelser og givtige poster. De klagede over de pragtfulde fester, som nu ikke mere blev afholdt og at byen føltes som et kloster. Og da Paven lod Teatro di Tor di Nona nedrive, blev han også kritiseret af Pasquino. Innocens XII nøjedes dog ikke med at rive ned, han grundlagde toldstationen Dogana Marittima ved Ripa Grande og samlede domstolene i Curia Innocenziana i Palazzo di Montecitorio.

Især den religiøse reform lå ham på sinde og han gav en række regler for præsternes klædedragt og åndelige øvelser, men også her rejste der sig kritiske røster fra hans modstandere. Det satte dog ikke en stopper for Pavens arbejde og han udvidede missionen i Amerika, Asien. Afrika og Kina. Problemerne mellem den franske Konge og Pavemagten blev løst med et kompromis og forholdet til den spanske trone var så godt, at Karl II spurgte Paven til råds om sin efterfølger, da han ikke selv havde arvinger.

Det var således - i hvert fald tilsyneladende - et Europa i fred, som Innocens XII oplevede i sit sidste år, da han fejrede Jubelåret 1700. Men hans kræfter var brugt op og den 27. September 1700 døde han. Innocens XII blev begravet i Peterskirken i en beskeden sarkofag, som han selv havde ønsket det.

Senere lod Pave Benedikt XIV ham flytte til en mere standsmæssig begravelse i et monument mellem Cappella di San Sebastiano og Cappella del Santissimo Sacramento. Over døren er her mellem 2 søjler en kunstfærdig udsmykket sarkofag i marmor med forgyldte bogstaver: Innocentius XII Pignatelli, mellem 2 allegoriske statuer af Barmhjertigheden (til venstre) og Retfærdigheden (til højre). Over sarkogen er der en statue af den siddende og velsignende Pave. Monumentet er tegnet af Ferdinando Fuga og udført af Francesco della Valle. Nedenunder, i dørens gavlfelt, fortælles om Innocens XII's grandnevø, Kardinal Vincenzo Petra, som i 1745 fik tilladelse af Pave Benedikt XIV til at flytte onklens rester fra den enkle grav, som han selv havde bestemt, til dette udstyrsstykke i ædle og sjældne marmorsorter.

Efter Innocens XII's død gik et nyt konklave hurtigt i gang og valgte snart derpå Clemens XI til pave (1700-1721).