Bygningen stammer fra 1600-tallet, hvor den blev opført af den adelige familie Pignatelli, der kom fra Napoli, da et medlem, Antonio, blev Kardinal og senere Pave med navnet Innocens XII (1691-1700).

Palæet blev ombygget i årene omkring 1880, da den gamle Via Biberatica blev udvidet og planeret og fik udseende som nutidens Via IV Novembre, der dog indtil 1918 hed Via Nazionale.

Palazzo Pignatelli har 4 etager og en kælderetage, der - eftersom bygningen ligger ud til en skrånende gade - udgør en høj kælder mod Via delle Tre Cannelle og en lav kælder mod sydhjørnet, samt slet ingen på den del af huset, der støder op til Palazzo Laurati.

Denne nederste del af facaden er i gråt puds med små vinduer. De næste 2 etager er beklædt med stenkvadrer ligesom også hushjørnerne på de 2 øvre etager.

Stuetagen har en række høje vinduer i rektangulære stenrammer med flade overliggere. Hovedfacaden har 3 vinduer på hver side af hovedindgangsportalen med et buet gavlfelt og sydfacaden har et vindue på hver side af en sidedør med vandret overligger.

Førstesalen har små buede vinduer. Andensalen derimod har høje vinduer, der krones af buede gavlfelter, og trediesalen har lavere rektangulære vinuder i enkle stenrammer. Under hver af disse vinduesrækker løber en vandret frise med en tynd stenkant og udfor hovedfacadens midterste 3 vinduer sidder på andensalen en smal stenbalkon, mens trediesalens tilsvarende vinduer åbner ind til en fælles loggia bag facaden.

En kraftigt fremspringende gråt, udskåret tagudhæng afslutter bygningen og over dette findes en tilbagetrukket tagetage under et fladt tag.

I Palazzo Pignatelli boede Storhertug Leopold II af Toscana, da han var blevet landsforvist, og han døde her i januar 1870.

Palazzo Pignatelli ligger på det sted, hvor der tidligere lå Palazzina Stella med sin have, hvor Ortensia Stella boede i 1685. Og før dette palæ blev bygget lå her et lille renæssancehus, der var berømt for sin freskobemalede facade, der var udført af Pirro Ligorio.