I kvarteret Rione Ripa, hvor den store, trafikerede Piazza della Bocca della Verità breder sig ud mellem Floden og Aventinhøjen, står på Pladsens østside en gamle Kirke, viet til Jomfru Maria og kaldet Santa Maria in Cosmedin - eller tidligere: Santa Maria in Schola Graeca. Det sidste tilnavn fordi Kirken i 700-tallet lå i et område, hvor de mange landflygtige fra Grækenland, hvor ikonoklasmen hærgede, have slået sig ned - som det forøvrigt også mindes i gadenavnet Via della Greca.

Nutidens Kirke har en lang historie, men stedet, hvorpå den er rejst, har endnu ældre minder at byde på og mange interessante fund er udgravet i området.

Her stod i Antikken den gamle Herkules-helligdom: Ara Maxima Herculis (på italiensk: Ara Massima di Ercole), som er udgravet på grunden bag Kirkens hovedskib, hvor der i Kirkens krypt er fundet alteret i form af en stor blok i tuf. Herkules-kulten skal her være dyrket efter græsk forbillede ("graeco ritu"), så allerede tidligt var der på stedet en forbindelse til det græske, hvilket senere blev endnu mere udtalt.

Lige nord for Alteret lod Censoren Scipio Aemilianus i år 142 før Kristus bygge et rundt tempel for samme gud, kaldet Aedes Aemiliana Herculis, men dette forsvandt ved den store brand under Kejser Nero i perioden 54-68 efter Kristus.

Ved siden af denne bygning stod et Tempel for Pudicizia Patrizia, hvoraf der stadig står 4 flade, hjørnesøjler i Kirkens ydermur. Andre gamle tempelrester fra århundrederne efter findes ligeledes genbrugt i Kirken.

Der er noget, der kunne tyde på, at der allerede fra sidst i 200-tallet efter Kristus stod en lille bygning her, der fungerede som kapel for områdets kristne, men først nogle hundrede år senere, er der sikkerhed om denne funktion.

I det 4. århundrede efter Kristus tilføjedes til den gamle bygning en søjlegang og heri indrettedes kornuddelingsstedet kaldet Statio Annonae, hvor også Bypræfekten havde sæde. Denne bygning var i funktion indtil omkring år 600 efter Kristus, hvorefter buerne mellem søjlerne blev tilmurede, så der kunne indrettes et stort lukket rum, der nu blev udnyttet som Diakoni, hvorfra der kunne udgå hjælp til områdets kristne familier.

Også på dette tidpunkt var den græske forbindelse stærk, da Kirken kaldtes Santa Maria in Schola Graeca, fordi den var centrum for de byzantinske tilflyttere, der arbejdede som hoffunktionærer og boede på Palatinhøjen. Til disse tjenestemænd havde Kejseren i Byzans overdraget administrationen i Rom og kornuddelingen til befolkningen.

Under Hadrian I, der var Pave i perioden 772-795, blev dele af de gamle bygninger revet ned og andre mure ombygget, så bygningen nu blev til en en 3-skibet Kirke, som Paven overlod til de græske munkeflygtninge, der var flygtet fra billedstormen under den byzantinske Kejser Konstantin V i 754. Nu kaldtes bygningen Ecclesia Grecorum, Grækerenes Kirke, men allerede først i 900-tallet havde den fået sit blivende navn: Santa Maria in Cosmedin. Også dette tilnavn stammer fra græsk og hentyder muligvis til den udsmykning, som Hadrian lod udføre. (græsk: kosmedis = "udsmykning"). I Byzans stod forøvrigt en rigt udsmykket bygning kaldet Kosmidion, og Kirkens tilnavn kan også henvise til denne bygning.

Pave Nicolaus I lod i perioden 858-867 Kirken restaurere efter et voldsomt jordskælv. Ved denne lejlighed tilføjedes et Sakristi mod sydvest og et Kapel til Sankt Nikolaj (Oratorio di San Niccolò in Schola Graeca). Desuden indrettedes Kirken til mulig bopæl for Paven. Bygningerne omkring Kirken var nu benyttet som Kloster for Benediktinermunke og her boede også Diakoner.

Under Robert Guiscards hærgen i Rom - under hjælpeaktionen i 1085 for Pave Gregor VII - blev Santa Maria in Schola Graeca delvist ødelagt, men i 1118-1119 lod Pave Gelasius II den genopbygge, sammen med Diakonpaladset, hvor han havde boet i de 18 år, hvor han havde være Diakon ved Kirken.

Under Pave Calixtus II i 1119-1124 var der ved Kirken en præst og arkitekt ved navn Alfano, der kom til at stå for flere restaureringer og renoveringer af bygningerne. Alfano lukkede blandt andet det "matronæum" (aflukke, hvor kvinderne sad), som havde fungeret siden Hadrian I's dage. Og han genopbyggede portico'en foran Kirken.

I slutningen af 1200-tallet blev Diakonpaladset udvidet og ændret samtidig med at Kirken endnu engang blev restaureret af Diakonen Francesco Caetani (1295-1304).

I 1435 overtoges Santa Maria in Cosmedin af Benediktinermunke fra San Paolo, der måtte flytte igen i 1513, da Pave Leo X lod bygningen overgå til skolebrug for præster. Herefter forfaldt Diakoni-bygningen efterhånden.

Pave Pius V lod i 1566-1572 Kirken overgå til at blive Sognekirke. I kvarteret Rione Ripa, hvor Kirken ligger, var der ifølge en folketælling fra 1526 1.355 personer, fordelt i 329 huse. Næstflest opholdt sig i Klosteret ved San Giovanni Calibita (24 personer) og i Ospedale della Consolazione (22), mes kurtisanerne Vincentina og Caterina var alene i hver sit hus. Ved Kirken Sant'Eligio dei Ferrari boede kun præsten "Don Joanne", men i "Scola Greca" ved Kirken Santa Maria in Cosmedin husedes der 5 personer.
Dog var der i kvarteret adskillige forskellige erhverv. Her var 16 skomagere og 24 mindre kroejere, 8 bagere og 6 vandsælgere, 2 fiskehandlere og 4 mulddrivere, 6 vaskekoner, men kun én læge, samt 1 guldsmed.
Om alle de 1355 kom til at høre til Santa Maria in Cosmedin's sogn, er dog uklart.

Det lave område ved Tiberens bred var - før de høje flodmure blev bygget og de brede flodboulevarder anlagt - meget ofte offer for flodens gentagne oversvømmelser. Desuden var kloaksystemet efterhånden groet til og fungerede dårligt eller slet ikke. Resultatet var derfor, at de lave områder efterhånden blev mere og mere sumpede og usunde at bebo. Dette nævnes blandt andet i et dokument fra Pave Alexander VII's tid (1655-1667).

I 1715 lod Pave Clemens XI området foran Kirkens indgang udjævne for at bringe dette og Kirkens gulv i samme niveau. I 1718 lod Kardinal Annibale Albani sin arkitekt Giuseppe Sardi udføre nogle ændringer på selve Kirken (disse blev dog senere fjernet i slutningen af 1800-atllet). Der blev blandt andet opsat en form for terrasse ovenover portico'en, forsynet med flade søjler og buer under små vinduer.

I 1877 påbegyndte man udgravninger i området bag selve kirkebygningen, hvorved fragmenter af et glaskar fra det 4. århundrede kom for dagen. I 1886 rev man en del af det gamle 800-tals hus fra Pave Nicolaus I's tid.

I 1964 foretog man restaurering af portico'en og Kampanilen. Og i begyndelsen af 2000-årene gennemgik selve kirkerummet en større restaurering.