Da nonnerne "Le Terziarie Francescane" i 1596 skulle flytte fra deres kloster og kirke San Bernardino al Foro Traiano, blev de først inkvarteret ved Kirken Sant'Agata dei Goti, mens de afventede byggeriet af et nyt kloster og en ny kirke, som blev opført på et stykke jord, som nonnerne muligvis havde erhvervet allerede i 1590, en hjørnegrund mellem to gader, nutidens Via Panisperna og Via di Sant'Agata dei Goti. På dette sted lå tidligere et kapel knyttet til Klosteret ved Ospedale di Santa Veneranda. Ifølge nogle historikere, blandt andre Rodolfo Lanciani, skal der før disse bygninger have ligget en cirkelrund antik romersk bygning på stedet, men denne opfattelse deles ikke af de fleste forskere idag.

Nonnerne ønskede også deres nye kirke viet til San Bernardino da Siena og i 1625 kunne Kardinal Giangarzia Millini indvie den nye bygning, som man kan se af en indskriftstavle på indervæggen over indgangsdøren.

I løbet af det 17.århundrede udsmykkedes så Kirken. Nonnerne var meget fattige, men ved hjælp af gaver fra velyndere formåede de alligevel at få dette gjort, dog uden de store marmorarbejder, men ved benyttelse af andre virkemidler, såsom stuk og marmormaling.
For eksempel blev kuppelmaleriet fra 1639 "sponsoreret" af nonnerne Caterina Angelica, Maria Vincenza og Maria Antonina, tre søstre af familien Effetti, hvis våbenskjold er malet i et af de store vinduer under kuppelen.
Kirkens apsisudsmykning betaltes af Pietro Paolo Caroli, som i 1656 efterlod sin søster, nonnen Maria Chiara, sine ejendele for at der kunne opføres et smukt højalter i kirken. Samme år tillod Pave Alexander VII, at Klosteret kunne modtage arven til dette brug. Til minde herom opsattes en mindesten og familien Caroli's våbenskjold midt på buen ind til apsis.
Det første kapel i højre side blev grundlagt i 1688 efter en pengegave fra Francesco Jacobelli til dennes nevø Domenico Allegri, som overlod den til sin slægtning Maria Dionisia, som levede som nonne i Klosteret.
Udsmykningen af det andet kapel i højre side fandt sted i 1620'erne og bekostedes af Grevinde Laura Theodoli Carafa, hvis våben ses over altertavlens gavlfelt mellem 4 engle og foran Ærkeenglen Mikael (San Michele).
Kapellet til venstre for apsis blev indrettet af Gerolamo Maffei og efter hans død i 1676 restaureret af Klosterets Abbedisse Eufemia Massari.
Og endelig blev det første kapel i venstre side bekostet af familien Attavanti, som havde en del ejendomme i dette område.

I 1669 blev nonneklosteret ved Kirken Santa Croce a Montecitorio sammenlagt med nonneklosteret ved San Bernardino og de tilflyttede nonner medbragte 2 malerier fra deres gamle kirke, som nu fik plads over de 2 sidedøre i San Bernardino.

Kirkerummet stod derpå i mange år uden at der blev gjort mere ved det, mens det tilstødende kloster flere gange blev udbygget. Under den franske regering blev klosteret lukket og i 1910 blev bygningen solgt. Også kirken blev lukket og forfaldt og trods restaureringer under Pave Pius VII i 1823 endte man med påny at lukke den.

Midt i 1900-tallet overtog det statslige "Il Fondo per il Culto" ejendommen og i 1944 åbnedes den igen for en kortere periode, hvor den fungerede som udstillingsrum for en stor julekrybbe fremstillet af Angelo Stefanucci, der senere (i 1953) dannede foreningen "L'Associazione Italiana Amici dei Presepio" med det formål er at beskytte den gamle krybbetradition og udvikle og videreudbygge den.

I 1960'erne blev kirken gennemgribende restaureret og atter åbnet for offentligheden. I en periode blev rummet blandt andet brugt til konferencer, men senere genindviedes det som kirke, der idag passes af Centro Giuvenile di San Bernadino.

- Kort om Kirken - En Rundgang i Kirken -