Vi ved ikke præcist, hvornår den gamle kirke blev bygget, måske allerede i det 4.århundrede ifølge nogle forskere. Andre mener, at det først er sket i det 6.århundrede. På det tidspunkt må der have ligget en kirkebygning her, for en gammel indskrift, som man fandt i 1500-tallet, men som desværre senere er gået tabt, fortalte at Vigilius, der var pave i årene 537-545, her viede alteret til helgenerne Lorenzo og Stefano.

Fra en dør i højre side af nutidens kirke kan man komme ned til udgravningerne af den gamle kirke, der lå i niveau med Mars Ultor Templet på Augustus' Forum lige overfor og med den støtte- og brandmur, som Kejser Augustus lod opføre i forbindelse hermed.

Forumdalen vendte altså ligesom "ryggen" mod Subura-kvarteret, hvor kirken blev bygget, og den lå da heller ikke orienteret på samme måde som idag, hvor indgangen sker fra Via di Tor de' Conti. Den gamle kirke havde indgang fra den modsatte side, fra Subura, og dens apsis vendte ud mod den smalle vej bag Augustusmuren.

Den gamle kirkes indgang lå under det sted, hvor nutidens kirke, der er hævet 4 meter over sin forgænger, har sit presbyterium og højalter. Det er til højre for dette, at nedgangen til den gamle kirke ligger, så man kommer altså ind i denne, næsten som romerne gjorde det i gammel tid - fra Suburasiden. Man kan også komme hertil gennem en indgang i Via della Madonna dei Monti.

For enden af kirkerummet, der var udformet som ét skib med altre i små buede nicher på siderne, kan man se et firkantet område, der markerer stedet for det alter, som Pave Vigilius viede til San Lorenzo og Santo Stefano. Man kan også se nogle få rester af de små sidenicher, der dateres til det 6.århundrede. Her er rester af 2 lag fresker, det ældste muligvis stammende fra det 11.århundrede, med billeder af "Agnello mistico" og helgenfigurer. I apsis var der oprindeligt også fresker og mosaikker forestillende helgenerne Lorenzo og Stefano. I 1637 fandt man i forbindelse med kirken et kapel med fresker af Kristus og en helgen.

I slutningen af det 8.århundrede omtales kirken i Middelalderskriftet "L'Itinerario dell'anonimo di Einsiedeln" som viet til helgenerne Quirico e Giulitta.

I det 12.århundrede under Pave Paschalis II byggedes til kirken en lille kampanile, som står den dag idag, dog en del ombygget i det 14.århundrede.

I kirken begravedes mange medlemmer fra de store, romerske familier, såsom Sinibaldi-familien og Conti-familien, der jo ejede mange huse og tårne i dette område. De gamle gravmæler er desværre gået tabt under de forskellige restaureringer og ombygninger.

I 1475 lod Pave Sixtus IV kirken restaurere i forbindelse med Jubelåret og rester heraf kan muligvis ses i nutidens portal, som tidligere mentes udført af Baccio Pontelli men som nyere undersøgelser viser måske er blevet udskiftet med en nyere i 1750. Restaureringen i 1475 er også omtalt på en indskriftssten, der er sat op på facaden. Ved denne lejlighed overførte Paven Kardinaltitlen fra den gamle kirke San Ciriaco in Thermis, der var faldefærdig, til Santi Quirico e Giulitta.

Den gamle kirke var i brug i lang tid. I 1584 blev den restaureret af Kardinal Alessandro de' Medici og ved denne anledning blev kirken drejet 180 grader, så hovedindgangen med en portal fra 1400-tallet kom til at ligge i den tidligere halvrunde eller kantede apsis, der derved blev kirkens nye facade. To sideporte blev desuden anbragt udfor hver af side af apsishovedindgangen. Over hver af sideportene var der i den øverste del af muren et højt, buet vindue og hele den nye facade blev udsmykket med fresker. Alt dette kan ses på et stik af Girolamo Francino fra 1588.

Inde i kirken indrettedes den nye firkantede apsis med presbyterium og højalter i det, der i sin tid var en buegang foran den tidligere kirkeport.

Grunden til ændringen af kirkens orientering var at det tidligere landlige, øde og sumpede Forum-onråde i årene 1566-1572 var blevet saneret og drænet af Pave Pius V's nevø Michele Bonelli og at der derefter var anlagt nye gader (bl.a. Via Alessandrina og Via Bonella) og opstået et helt nyt og folkerigt boligkvarter ovenpå de gamle Kejser-Fora.

Den gamle kirke besad en lang række, meget kendte og søgte, relikvier, som senere blev spredt for alle vinde. Grunden hertil var fugt i kirken, fordi denne lå i niveau med det inden dræningen meget sumpede Forum-område, som ligefrem kaldtes "I Pantani", "Sumpene/Moserne" og var opstået efterhånden som Cloaca Massima var groet til og vandet fra højene derfor ikke mere blev ledet ud i floden. På grund af fugten flyttede man for eksempel San Quirico's rester til Kirken Santa Maria in Via Lata.

Den endelige forvandling til den nye kirke skete i årene 1606-1608, hvor Pave Paul V i forbindelse med en ny restaurering lod gulvet hæve 4 meter. Samtidig fik kirken en ny facade og en ny indre maleriudsmykning. Den gamle kirke kom nu til at ligge delvis glemt under en helt ny kirke, indtil den blev genfundet og udgravet i 1930.