Ifølge traditionen byggede Aglae, datter af prokonsulen Acacius, på et tidspunkt mellem det 3. og slutningen af det 5.århundrede et bedehus på Aventinhøjens vestlige højderyg ovenover Tiberbredden.

Dette kapel blev indviet til den unge Bonifacius, som havde lidt martyrdøden i Tarsus under Kejser Diocletian's kristenforfølgelser og hvis rester senere i det 7.århundrede blev flyttet til Rom og anbragt i kapellet.

I huset ved siden af kapellet boede i det 5.århundrede senatoren Eufemianus med sin familie, heriblandt sønnen Alexius, som flygtede hjemmefra for at undgå sin fars bud om bryllup og efter 17 års omflakken i Østriget vendte hjem og herefter levede som tigger under trappen til sine forældres hus, uden at blive genkendt af disse.

Før sin død fortalte han sin historie til paven, der på det tidspunkt skal have være Innocens I (401-417), som overbragte budskabet om sønnens død til familien, og han blev herefter begravet i det kapel, der var viet til San Bonifacio. Ifølge Giovanni Sicari var den samme Aglae, som havde grundlagt kapellet, også moder til Alessio.

Der findes et gammelt dokument fra årene 395-407, der bevidner, at Eufemianus overlod Kirken 2 bygninger på Aventinhøjen sammen med flere ejendomme nede i byen og i byerne Fondi, Palestrina og Ostia. Det er dog muligt, at dokumentet er falskt og stammer fra 1002.

Der er delte meninger om Kirkens tidligste bygninghistorie. Felice Maria Nerini mente, at den nuværende bygning stammede fra årene 432-440, hvor Sixtus III var pave. En notits om en kirke viet til San Bonifacio findes da også i Liber Pontificalis fra det 6.århundrede. Monaci og Duchesne mente derimod, at Kirken blev bygget mellem slutningen af det 6. og begyndelsen af det 7.århundrede, Nibby holdt på at bygningen var senere end det 5.århundrede, mens Armellini mente, at den stammede fra det 4.århundrede...

I det 8.århundrede omtaltes Kirken som et diakoni ("diaconia sancti Bonifatii"), som det 16. af disse i datidens Rom.

Mens prins Alberico II var den reelle hersker i Rom i årene 932-954 overlod han 2 af sine ejendomme på Aventin til Kirken San Bonifacio for at der kunne opføres et Kloster. Den berømte abbed fra Cluny, San Oddone, som også var prinsen behjælpelig med at reformere Abbazia di Farfa, kom til at lede det nye Kloster.

I 977 fik Kirken af Pave Benedikt VII (974-983) titel af Basilica.

Det var også på dette tidspunkt, at ærkebiskop Sergius (Sergio Damasceno), som af araberne var blevet tvunget til at forlade sit bispesæde i Damascus, af Benedikt VII fik overladt Kirken for her at danne en munkeorden til ære for Sant'Alessio og Kirken viedes derpå til begge helgener. Med sig til Rom og til sin nye Kirke bragte Sergio ikonet Madonna di Sant'Alessio, som findes i kapellet i det højre tværskib. Det fortælles, at Alessio under sin landflygtighed i Edessa fordybede sig i bøn foran netop dette Madonnabillede.

Med Sergio fulgte også en flok Basilianer-munke, som gjorde deres nye residens til et centrum for missionen blandt de slaviske folkeslag. Denne mission og dermed munkeordenen og Kirken og Klosteret beskyttedes af Kejser Otto III (980-1002) og der var derfor mulighed for vækst og udbygning. I et dokument fra 987 kan man for eksempel se, at Kirken har fået tildelt en ø i floden med en kirke. Det drejer sig sandsynligvis om Kirken San Bartolomeo all'Isola og dermed Tiberøen.

I 990 bosatte Sant'Adalberto, Biskop af Prag, sig i Monastero dei Santi Bonifacio e Alessio og efterhånden som Kejseren fortsatte med sin bevågenhed og sine gaver, søgtes Kirken og Klosteret også i større grad af Roms adelsfamilier. De ønskede ofte at blive begravet her og man kan stadig se gravsten fra perioden 981-1034, blandt andre den over Sergio Damasceno og en over et medlem af Crescenzi-familien. Disse sten lå tidligere i kirkegulvet foran højalteret, men efter en restaurering i 1700-tallet blev de i stedet sat op på en af Kirkens vægge.

Under Pave Gregor V i årene 996-999 blev resterne af San Bonifacio og Sant'Alessio flyttet til et nyt sted i Kirken, hvor de hvilede til 1216.

Også i de følgende århundreder fortsatte Kirkens betydning og vækst, for eksempel bekræftede Pave Innocens III i årene 1198-1216 ejerskabet over de vingårde på Aventin, som Abbed Angelo og Convento di Sant'Alessio besad.

I 1216 lod Pave Honorius III Kirken restaurere og ved den lejlighed opgravede man resterne af de to titelhelgener, sammen med en indskriftsplade om flytningen under Gregor V. Nu blev resterne atter flyttet, denne gang hen under højalteret, hvor de blev til 1680. Ved samme lejlighed bekræftedes identiteten af resterne, og en strid mellem præsterne ved Peterskirken og munkene ved Sant'Alessio, om hvem der var i besiddelse af de hellige rester, kunne derved én gang for alle afgøres til munkenes fordel.

Det er fra denne tid, at Kirkens kampanile og cosmatiske-gulvbelægning stammer.

I mange år passede Benediktiner-munke Kirken og Klosteret, men i 1231 overlod Pave Gregor IX komplekset til Præmonstranserne, I Canonici Regolari Premonstrantesi.

I det 14.århundrede lader det til, at der har været et fald i Kirkens vækst og betydning, for i 1398 slog Pave Bonifacius IX komplekset sammen med Peterskirken. Og dette fortsatte indtil 1426, hvor Pave Martin V overgav Kirke og Kloster til Gerolaminer-ordenen og Ordensgeneralen Lupo de Olmedo flyttede ind. Lupo de Olmedo's gravsten kan ses i Kirkens gulv bag højalteret.

Kirkens betydning var dog ikke helt forsvundet og i slutningen af det 15.århundrede befalede Pave Innocens VIII, at Det Romerske Senat hvert år, på Sant'Alessio's festdag, skulle forære Kirken en forgyldt sølvkalk. En skik som kom til at holde sig helt til 1870.

I begyndelsen af 1500-tallet blev klostergården bygget og i 1570 blev den forsynet med en brønd. I 1582 lod munkene Kirken restaurere og i 1587 ophøjede Pave Sixtus V den til Kardinal-kirke. I 1592 overtog Ottavio Paravicino titlen og bekostede en restaurering af Kirkens indre ligesom han lod lave en gravkrypt under Kirken, hvor munkene tidligere var blevet begravet i klostergården. Kardinalen selv blev begravet i Kirken ved siden af Kardinal Vincenzo Gonzaga, Kirkens første Kardinal.

Under Pave Urban VIII (1623-1644) fik Kirken status af "Stazione", det vil sige et af de faste standsningssteder under de kirkelige processioner på den første dag i fastetiden, ligesom nabokirken Santa Sabina.

Kardinal Gian Francesco Guidi di Bagno, der fra 1627 var kardinal ved Kirken, lod Kirken udsmykke med korstole i træ og 2 cosmatiske søjler fra det 13.århundrede blev indkøbt fra Kirken San Bartolomeo all'Isola for at flankere koret. Samtidig blev også Klosteret restaureret.

I 1674 flyttede Abbed Angelo Francesco Porri ikonet Madonna di Sant'Alessio ind i det nyopførte Cappella del Santissimo Sacaramento.

Allerede i årene 1744-1750 restaureredes Kirken igen under Kardinal Angelo Maria Quirini's ledelse. Quirini var Titel-Kardinal ved Kirken Santa Prassede, men protektor for Congregazione dei Girolamini di Lombardia, den religiøse Orden, der siden 1426 havde passet Kirken, og han havde allerede i flere år haft en korrespondence med Kardinal Antonelli om sit renoveringsønske.

Denne gang blev restaureringen så gennemgribende, at Kirkens udseende blev radikalt ændret. Det var arkitekten Tommaso De Marchis, der stod for projektet, der næsten fuldstændigt skjulte de gamle bygningsdele, nedrev tårnet foran Kirken, nyopførte facaden, fjernede gulvmosaikken, hævede højden og åbnede 2 kapeller i tværskibet. En forandring i et format, der næsten var lig med en helt ny kirkebygning.

Efter Tommaso De Marchis' død i 1759 stod arkitekten Paolo Posi sandsynligvis for byggeriet af indgangsmuren ud mod Via di Santa Sabina, der dog i første omgang kun var opført i 1 etages højde. Den blev snart efter og før 1835 forhøjet til 2 etager, som det kan ses idag.

I 1810 tvang den franske regering i Rom Gerolaminerne til at forlade Klosteret, som blev overtaget af den spanske Kong Carlos IV og hustruen Luisa di Parma som sommerbolig i Rom; men allerede i 1814 tilbagegav Kongen Klosteret til munkene.

I 1846 overtog munkeordenen "Padri Somaschi" Kirken og i 1852 iværksattes der påny en stor restaurering, der var færdig i 1860. Herunder udsmykkedes kuplen og midterskibets loft med fresker af Michele Ottaviani, mens Carlo Gavardini bemalede apsis.

I 1870 opkøbte Den Italienske Stat Klosteret og ejeren blev herefter Roms Kommune, der benyttede den store bygning som Blindeinstitut for alumnerne ved det tidligere Døvstummeinstitut ved Caracalla's Thermer. De første af de nye beboere flyttede ind i 1873. I 1878 blev en del af Klostret brugt som skole for blinde børn.

I 1908 blev Kirkens teglstensgulv restaureret og i 1912 igangsatte Antonio Munoz en restaurering af malerierne i krypten, som delvis var blevet kalket over, sammen med yderligere restaureringer.

I 1950 blev altre, kor og gulv restaureret og i de sidste år af det 20.århundrede har Kirken og Klosteret også været genstand for en større restaurering, som beskrives indgående i bogen La storia e il restauro del complesso conventuale dei Santi Bonifacio e Alessio all'Aventino.

Udover Klosteret, hvor forskellige offentlige kontorer og institutter har til huse (CEPAS og Istituto degli Studi Ciceroniani), er der til Kirken også knyttet et kollegium: Studentato Teologico Internazionale dei padri Somaschi.

Litteratur om Kirken Santi Bonifacio e Alessio:
Politikens visuelle guide Rom. Politikens Forlag, 1994.
- side 204
Folderen "Basilica dei Santi Bonifacio e Alessio, Roma", trykt : Genova, Marconi, uden år. - kan købes i kirken.
Delli, Sergio: Le strade di Roma. Newton Compton editori, 1975.
- side 71
Escobar, Mario: Le chiese sconosciute di Roma. Newton Compton editori, 1992.
- side21ff
Guide Rionali di Roma. Fratelli Palombi Editori, 1973- .
- 1985: Rione XII, Ripa, del 2: side 50ff.
La storia e il restauro del complesso conventuale dei Santi Bonifacio e Alessio all'Aventino. A cura di Olivia Muratore e Maria Richiello. Responsabile scientifico: Paolo Barbato. Elio de Rosa editore, 2004.
Zeppegno, Luciano: Le chiese di Roma. Newton Compton editori, 1975.
- side 79ff