Cappella Paolina, der også kaldes Cappella Borghese eller Cappella della Madonna, blev bygget efter ønske af Pave Paul V som pendant til det overfor liggende, af Pave Sixtus V opførte, Cappella Sistina.
Ligesom Sixtus V lod sit kapel bygge til at huse krybbe-relikviet - og sin egen grav - var det Paul V's ønske at bygge et rum til det undergørende Maria-billede kaldet Salus Populi Romani - og forberede sin grav.
Straks efter Paul V's embedstiltrædelse i 1605 lod han arkitekten Flaminio Ponzio tilkalde og bad ham sætte arbejdet i gang. Det blev bestemt, at det nye kapel skulle have samme grundplan som Cappella Sistina og dekoreres og indrettes på samme måde. Og der blev ikke sparet på udsmykningen, hvortil man anvendte marmor og søjler fra antikke monumenter eller gamle kirker. Arbejdet fuldførtes i 1615.
Maleriudsmykningen blev tilrettelagt af Francesco og Tommaso Bozzi, som tilhørte Filippo Neri's Orden, og de valgte motiver skulle understøtte de modreformatoriske dogmer, som var fremstået efter Koncilet i Trento, Mariakulten og Troens sejr over kætteriet. For udførelsen i årene 1611-1612 stod malerne Domenico Cresti kaldet Il Passignano, Ludovico Cardi kaldet Il Cigoli, Giovanni Baglione, Giovanni del Borgo, Guido Reni og Cavalier d'Arpino.
For at få plads til kapellet, måtte Kirkens gamle Sakristi rives ned og nye rum opbygges i Kirkens nederste højre side. Også nogle af de gamle mosaikker i frisen over søjlerne i Hovedskibet måtte fjernes, så der kunne skabes en monumentalindgang til det nye kapel. En stor bue blev lavet i søjlerækken og en tilsvarende bue byggedes op i muren i det Venstre Sideskib. Derved skabtes i Sideskibet et slags indgangsrum med et krydshvælvet loft, der fik udsmykning af fresker med Kirkefædrene og Kirkelærerne, udført af Giovanni Baglione, mellem rammer af forgyldt stuk, og lav kuppel med en fresko med musicerende engle.
